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제목
최강열 교수팀, 조직재생 윈트신호전달계 활성제어 혁신형 대사질환 치료제 개발
작성일
2022.04.28
작성자
생명시스템대학
게시글 내용
   

최강열 교수팀, 조직재생 윈트신호전달계 활성제어 혁신형 대사질환 치료제 개발

혁신 타겟 CXXC5 제어 장기지속형 당뇨병-대사질환 치료제


[사진. 최강열 교수(왼쪽), 서설화 박사]


생명시스템대학 생명공학과 최강열 교수 연구팀은 대사질환의 근본 원인이 되는 단백질을 발굴하고, 이를 제어하는 대사 관련 조직의 재생을 촉진해 장기적으로 혈당조절을 가능하게 하는 저분자화합물을 개발했다. 


개발된 물질은 혁신신약(first-in-class) 후보 약물로서 질환에서 손상된 조직 재생을 통해 대사질환들을 전반적으로 개선하기 때문에, 당뇨병은 물론 비만, 비알콜성지방간염(NASH) 등 타 대사질환에 대한 치료제 개발로도 이어질 수 있을 것으로 기대된다.


연구팀은 조직재생에 중요한 역할을 수행하는 윈트신호전달계(Wnt signaling pathway)의 음성되먹임인자(negative feedback regulator)로 작동하는 CXXC5 단백질이 이들 대사질환 환자 조직과 질병을 유도한 모델 생쥐의 대사 관련 조직에서 증가돼 있음을 확인했으며, 비정상적으로 증가된 CXXC5 단백질이 윈트신호전달계의 상위단계에서 작용하는 디셰벌드(Dishevelled; Dvl) 단백질에 결합해 윈트신호활성을 저해해 대사질환을 일으킨다는 것을 밝혔다. 


이를 바탕으로 CXXC5-Dvl 단백질-단백질 결합을 억제하는 저분자화합물 ‘KY19334’를 개발했고, 이 물질은 CXXC5의 기능을 억제해 환자 조직에서 저하된 윈트신호전달계 활성을 회복하고, 이를 통해 잠재된 줄기세포가 활성화돼 재생성 치료 효과를 나타냄을 밝혔다. ‘KY19334’를 경구투여했을 때, 고지방식이에 의해 유도된 비만과 각종 대사질환 지표들이 개선됐다. 특히 고지방식이와 유전자 변이에 의해 유도된 당뇨 마우스에서 현재 당뇨병 치료제로 사용되고 있는 시타글립틴(Sitagliptin; 대표 제품명 자누비아)이나 메트포르민(Metformin)과는 다르게 장기적인 혈당조절 효과를 나타냄을 확인할 수 있었다. 


‘KY19334’에 의한 지속적인 혈당조절 효과와 각종 대사질환 인자들의 개선 효과는 질환으로 인해 손상된 조직을 신생된 줄기세포에 의해 대체하는 리모델링에 의해 일어남을 밝혔다. 현재 사용되고 있는 당뇨병 치료제들은 장기적인 효과에는 제한이 있어 주기적으로 평생 복용해야 하는 어려움이 있다. 혁신 타깃 CXXC5-Dvl 단백질 결합을 억제해 윈트신호활성을 회복시키는 ‘KY19334’는 반복 투여 시 장기적인 치료에 가까운 혈당조절 효과를 나타내 근본적인 치료제로 개발될 것으로 기대된다.


또한 당뇨병은 물론 윈트신호전달계 활성억제가 문제시되는 비만, NASH 등의 대사질환에 치료제로 개발될 수 있을 것이다. 이 연구는 임상 및 중개의학(Clinical and Translational Medicine, IF 11.495)에 2022년 4월 게재됐으며(제1저자 서설화 박사), 현재 우리 대학교 교원창업기업인 ‘씨케이리제온((구)씨케이바이오텍)’을 통해 전임상 연구가 마무리됐고, CMC-포뮬레이션 개발이 진행돼 현재 임상시험을 앞두고 있다. 


[그림. 저분자화합물 KY19334의 CXXC5 기능을 억제해 윈트신호전달계 회복을 통한 대사질환 치료 작용 기작 모식도]


논문정보

● 논문제목: Inhibition of CXXC5 function reverses obesity-related metabolic diseases

● 논문주소: https://doi.org/10.1002/ctm2.742 


용어설명

● 윈트신호전달계: 세포내에서 다양한 생리/병리현상 특히 조직 재생에 관여하는 중요한 신호전달계로 난치성 질환 치료제 개발의 주요 타겟임.

● 신호전달계: 세포가 세포 내/외의 신호(환경)에 반응해 자신에게 가장 유리한 형태로 생리/기능을 수행하는 일련의 과정을 말하며, 이를 통해 핵 속의 유전자발현을 조절한다. 주로 단백질이나 저분자물질이 신호전달 매개체로 역할을 함. 

● CXXC5 : 연구팀이 지속적인 연구를 통해 새롭게 규명한 아연집게 단백질로 윈트신호전달 조절과 전사인자로의 이중역할을 수행함.

● 디셰벌드(Dishevelled): 윈트신호전달계에서 세포 밖의 신호를 세포 안으로 매개해 전달계의 활성화에 중요한 역할을 하는 단백질.



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