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제목
이원태 교수팀, B형 간염 바이러스(HBV) 감염, 간경병증, 간세포암 치료를 위한 획기적인 전기마련
작성일
2022.05.18
작성자
생화학과
게시글 내용

연세대 이원태 교수팀, B형 간염 바이러스(HBV) 감염, 간경병증, 간세포암 치료를 위한 획기적인 전기마련

- 세계적인 학술지‘Nature (IF 49.96)’게재 -


연세대학교 생명시스템대학 생화학과 이원태교수 연구팀은 인체내의 간 담즙산 및 스테로이드호르몬, 갑성선호르몬의 수송을 담당하는 인체단백질인 나트륨/담즙산 공동수용체(NTCP) 와 저해하는 항체(Antibody)복합체의 고해상도 삼차원 입체구조를 극저온 전자현미경과 분자생물학적 연구를 통하여 규명하고 생체내에서의 B형 간염바이러스 감염기작과 담즙산등 생체 호르몬들의 수송 메커니즘을 밝혀 세계적인 저명 학술지인 Nature 지에 발표하였다고 5월 18일 밝혔다.


본 연구는 생화학과 이원태교수(연세대학교 기술지주회사 피씨지바이오텍 CEO), 윤지혜연구교수(피씨지바이오텍 연구소장)을 주축으로 한 연구진이 생화학과 박재현박사의 박사과정 논문연구의 일환으로서 지난 5년동안 수행되었다. 생체내에서 나트륨/담즙산을 간으로 이동 시키는 핵심 막당단백질(Membrane Glycoprotein)인 NTCP와 결합하는 항체와의 복합체에 대하여 고해상도 삼차원 구조를 초저온 전자현미경을 이용하여 규명하였으며 지금까지 해결하지 못한 난제인 간 담즙산수용체(NTCP)의 중요 기능인 B형 간염바이러스(HBV) 감염 및 담즙산, 스테로이드호르몬, 갑상선호르몬의 수송 메커니즘을 명확히 규명하였다. 이러한 연구 결과는, B형 간염 바이러스 감염 퇴치 및 심각한 간 질병인 간경변증 및 간세포암종을 제어할 수 있는 혁신적인 치료제를 개발하는데 효과적으로 적용될 수 있을 것으로 기대된다. 특히 이원태교수는 핵자기공명 분광학, X-ray 결정학, 극저온 전자현미경(Cryo-EM)을 사용한 구조생물학 연구분야의 세계적인 전문가로서 최근 PNAS, eLife, Science Advance등을 포함한 지난 20여년간 질병표적 단백질들의 구조와 기능연구로 200여편의 논문을 발표하여 왔다.


이번 연구는 연세대 이원태교수와 박삼용교수(일본 Yokohama 시립대학)가 공동 교신 저자로 참여하였으며 한국연구재단 바이오-의료기술개발사업의 지원을 받아 수행됐다. 본 논문은 국제 최고 학술지 `네이처(Nature)' 온라인 판에 5월18일자로 출판됐다. (논문명 : Structural insights into the HBV receptor and bile acid transporter NTCP) 


타우로콜레이트 동시수송폴리펩타이드(NTCP, Sodium taurocholate cotransporting polypeptide) 는 세포막에 존재하는 막당단백질로, 담즙산에 대한 간 흡수 수송체로서의 주요 기능 외에 B형 간염바이러스 및 D형 간염 바이러스가 간세포로 들어가는데 필수적인 수용체이다. 따라서 오랫동안 NTCP는 HBV/HDV 감염 환자를 위한 약물 개발 전략의 중요한 표적이 되어왔으나 인체내에서의 작용기작이 명확히 밝혀지지 않아 치료제 개발의 난제로 남아 있었다. 또한 많은 경우 HBV감염으로 인한 만성 감염은 간경변증및 가장 흔한 간암 유형인 간세포암종 같은 심각한 간 질환으로 이어지게 되므로 이를 치료하기 위한 미충족적 의학요구(Unmet Need)가 존재하여 왔다. NTCP의 생체내 기능 및 질병 치료제 개발의 중요성에도 불구하고, 생체막에 존재하는 당 단백질(Glyco-protein)인 관계로 치료제 개발연구에 어려움이 있었으며 특히 신약개발에 필수적인 역할을 하는 고해상도 삼차원 원자구조는 알려지지 않았으며 이러한 이유로 NTCP가 담즙산을 수송하는 상세한 기작에 대해서는 여전히 풀리지 않는 숙제로 남아있어 왔다.


연구팀은 NTCP와 담즙산/호르몬이 결합하는 작용기작을 규명하기 위하여 초저온 전자현미경을 이용하여 NTCP와 수송부위를 인식하는 항체와 결합된 복합체의 원자 삼차원 구조를 규명하였고 고해상도 구조를 바탕으로 담즙산과 결합하는데 핵심적인 아미노산들을 규명하고, 이들의 중요성을 세포내에서 확인하였다.


본 연구결과는 나트륨/담즙산 공동수용체(NTCP)의 삼차원 구조 및 작용기작을 이용하여 B형 간염 바이러스(HBV) 감염 및 간경병증, 간지방증, 간세포암 치료를 위한 신약개발에 이용될 수 있을 것으로 기대된다.


이번 연구는 연세대학교와 피씨지바이오텍(주)/일본감염병연구소/요코하마시립대학과의 공동으로 수행됐다.


그림 1. (A) NTCP를 이용한 B형 간염 바이러스의 간세포 침투 경로 및 NTCP의 역할. (B) 나트륨/담즙산 공동수용체(NTCP)와 항체 복합체의 초저온 전자현미경 삼차원 입체구조


그림 2. 이원태 교수 연구진 사진

첨부
Nature-NTCP-accel-pater.pdf