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- 권호정 교수팀, 홍삼 유래 천연 화합물 Rg3의 피부 노화 저해 활성 작용 기전 규명
- 권호정 교수팀, 홍삼 유래 천연 화합물 Rg3의 피부 노화 저해 활성 작용 기전 규명 홍삼 유래 천연 화합물 진세노사이드 Rg3의 피부 노화 완화 효능 검증 오토파지 활성을 통한 항산화, 항노화 효능 및 표적 기전 규명 [사진. (왼쪽부터) 권호정 교수, 최종순 박사, 김다솔 연구원] 생명시스템대학 생명공학과 권호정 교수 연구팀(제1저자: 김다솔 통합과정생)은 한국기초과학지원연구원 최종순 박사 연구팀과 협력 연구로 홍삼 유래 천연 화합물인 진세노사이드 Rg3가 오토파지를 유도함으로써 피부 노화를 저해하는 것을 발견했다. 오토파지 조절 이상에 의한 관련 질병으로는 노화, 암, 신경퇴행성 질환 등이 알려져 있으며, 오토파지 조절제의 활용을 통해 이러한 질환을 효과적으로 제어하는 방법이 세계적으로 주목받고 있다. 또한 천연 화합물인 사포닌 계열의 진세노사이드 물질들은 대한민국 전통 한방 식물인 인삼/홍삼에 다량 함유돼 있는 유효 성분으로, 다양한 생리 활성으로 식음료 등 개발에 활용돼 왔으나, 실제 의약/신약 개발 산업에서의 활용을 위해서는 분자 수준의 정확한 작용기전 규명이 요청돼 왔다. 연구팀은 피부 섬유아세포주 및 동물 모델을 통해 홍삼의 유효 성분 중 하나인 천연 화합물 진세노사이드 Rg3가 피부에서 오토파지 유도 활성 및 세포 노화 저해 효능을 발휘함을 발견했다. 나아가 비수식 화합물의 표적 단백질 동정 기법을 통해 진세노사이드 Rg3가 세포 외막의 칼슘 이온 통로 단백질인 ORAI1 (ORAI Calcium Release-Activated Calcium Modulator 1) 단백질과 직접적으로 결합함을 확인했으며, ORAI1과의 직접적인 결합을 통해 세포 내부 칼슘 이온 유입을 촉진하고, 칼슘-AMPK 신호전달 증진을 통해 오토파지의 활성화 및 항산화 신호체계의 회복을 유도하는 통합적 조정 기전을 최초로 규명했다. [그림. a) 진세노사이드 Rg3의 오토파지 의존적 노화 저해 효능. b) 진세노사이드 Rg3의 오토파지 의존적 항산화 신호 활성화 효능. c) 진세노사이드 Rg3의 ORAI1 칼슘 유입 활성화. d) 진세노사이드 Rg3의 오토파지 유도 및 피부 노화 저해 효능 기전 모식도] 권호정 교수는 “본 연구 결과는 전통 한방 식물 소재인 인삼/홍삼의 활성 화합물인 진세노사이드 Rg3가 오토파지 유도를 통해 피부 노화에 효과적인 개선 활성이 있음을 새로이 제시하고, 이러한 활성이 세포 외막 칼슘 이온 통로인 ORAI1 단백질과의 결합을 통해 조절될 수 있음을 최초로 규명함으로써, 노화 관련 질환의 치료제 개발에 활용될 수 있다.”며, “이를 통해 유용한 천연 화합물과 표적을 동시에 제시할 수 있는 신약개발 기반기술을 구축하고 이를 실제적으로 검증함에 있어 중요한 의미가 있다.”고 전했다. 이번 연구성과는 과학기술정보통신부-한국연구재단이 추진하는 리더연구자지원사업, 기초연구사업(글로벌연구실사업) 및 유전자동의보감 사업과 한국기초과학지원연구원 지원으로 수행됐으며 8월 10일 SCI급 국제 학술지 ‘임상 및 중개 의학(Clinical and Translational Medicine)’에 게재됐다. 본 학술지는 와일리(Wiley)지가 발행하는 국제학술지(IF 11.492)로 분야 Q1의 우수학술지이다. 논문정보 ● 논문제목: Activation of Ca2+‐AMPK‐mediated autophagy by ginsenoside Rg3 attenuates cellular senescence in human dermal fibroblasts ● 논문주소: dx.doi.org/10.1002/ctm2.521 ● 저자: 권호정 교수(공동교신저자, 연세대), 최종순 박사(공동교신저자, 한국기초과학지원연구원), 김다솔(제1저자, 연세대), 양경은(공저자, 한국기초과학지원연구원), 김동원(공저자, 연세대), 황희윤(공저자, 연세대), 김진영(공저자, 연세대) 용어설명 ● 오토파지(Autophagy): 세포 내 구성요소의 파괴와 재활용에 질서를 제공하는 세포 구성성분을 자연적으로 분해하는 파괴 기전. 세포 내 영양분이 부족하거나 외부에서 미생물이 침입했을 때와 같은 스트레스 상황에서 세포 스스로 생존을 위해 내부 단백질을 재활용하여 항상성을 유지하는 자가 방어기전. ● ORAI1 (ORAI Calcium Release-Activated Calcium Modulator 1): 세포 외막에 위치한 칼슘 이온 통로 단백질.
- 생명공학과 2021.08.17
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- 조승우 교수팀, 뇌 환경과 유사한 뇌 오가노이드 배양 플랫폼 개발 - 치매, 파킨슨병 등 난치성 뇌질환의 연구 모델로 활용
- 본교 생명공학과 조승우 교수 연구팀은 실제 인간 뇌와 유사한 환경을 구현한 ‘뇌 오가노이드 배양 플랫폼’을 개발하여 ‘미니 뇌’ 제작에 성공했다. 이는 신생아의 뇌 수준에 가깝게 성숙한 데다, 기존보다 2배 이상 크게 제작됐다. 이번 연구성과는 조안나 박사와 진윤희 연구교수, 안연주 학생연구원이 주저자로 참여하여, 네이처 커뮤니케이션즈(Nature Communications, IF 14.919) 온라인판에 8월 5일에 게재됐다. 뇌 연구를 위한 최적의 모델로 각광받는 ‘뇌 오가노이드(organoid)’는 유도만능줄기세포(induced pluripotent stem cell)를 배양하여 만들 수 있다. 다만 기존 뇌 오가노이드는 태아 수준에 머물러 있다는 한계가 있었다. 주로 사용하는 배양지지체가 뇌의 단백질 성분과 달라, 뇌 발달에 필요한 환경을 구현하지 못했기 때문이다. 또한 오가노이드가 커질수록 중심부까지 산소 및 영양분 공급이 어려워 세포가 죽는 문제도 있었다. 연구진은 생체모사 기술로 이러한 한계를 극복했다. 우선 뇌의 미세환경과 유사한 젤리 형태의 ‘3차원 하이드로젤(hydrogel)’을 개발했다. 이는 세포를 제거한(탈세포) 뇌의 세포외기질(extracellular matrix)을 활용한 것으로, 이로써 뇌 발달에 필요한 생화학적·물리적 환경을 만들 수 있게 됐다. 나아가 미세한 채널로 구성된 ‘미세유체칩(microfluidic chip)’을 도입, 배양액 흐름을 정밀 조정하여 산소와 배양액을 중심부까지 효과적으로 공급하도록 했다. 이후 개발한 하이드로젤을 이용해 뇌 오가노이드 배양실험을 진행했다. 그 결과 대뇌 피질(cortex)을 구성하는 신경상피(neuroepithelium)가 발달하여 뇌 주름이 다량 생성됐다. 또한 신경세포·성상교세포·미세아교세포 등 다양한 뇌세포가 기존 방식보다 많이 발현하였다. 뇌 구조 및 기능이 더욱 성숙해진 것이다. 여기에 미세유체칩을 적용했을 때 기존 뇌 오가노이드(2~3mm) 보다 약 2배가 큰 4~5mm 수준으로 커지고 신경 기능이 증진됐다. 연구진은 실험에 따라 최대 8mm까지 커지는 것을 확인했다. 이로써 기존보다 월등히 크고 발달한 인조 뇌를 제작할 수 있게 되었다. 조승우 교수는 “생체모사 기술을 이용해 기존의 한계를 극복한 새로운 뇌 오가노이드 배양 플랫폼을 개발했다”며 “이는 난치성 뇌질환 기전 규명 및 치료제 개발을 위한 효과적인 체외모델로 활용할 수 있다.”고 전했다. 논문명: Microfluidic device with brain extracellular matrix promotes structural and functional maturation of human brain organoids 저널명: Nature Communications 2021;12:4730 [그림 1] 연구진이 개발한 ‘인간 미니 뇌 배양 플랫폼’ 모식도 탈세포 뇌 조직 유래 세포외기질(decellularized human brain extracellular matrix, BEM) 기반의 뇌 조직 모사 ‘하이드로젤(hydrogel)’과, 미세한 채널로 액체의 흐름을 정밀 조정하는‘미세유체 칩(microfluidic chip)’을 융합하여 실제 뇌 미세환경과 유사한 뇌 오가노이드 배양 플랫폼을 구축하였다. [그림 2] 뇌 오가노이드의 피질 및 구조 발달을 확인하는 3차원 이미지 분석 본 연구진의 배양 플랫폼을 적용하면 뇌 오가노이드의 주름 구조가 발달하고 신경세포 특이적 단백질인 Tuj1, Sox2 발현이 증가함을 알 수 있다. 120일 동안 배양한 결과 성숙한 신경세포에서 발현되는 CTIP2(녹색, 안쪽층), SATB2(적색, 바깥층) 단백질 층이 실제 대뇌 피질과 유사하게 형성되었다.
- 생명공학과 2021.08.11
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- 권호정 교수팀, 항암제 엘로티닙의 약물 저항성 관련 새로운 기전 제시
- 권호정 교수팀, 항암제 엘로티닙의 약물 저항성 관련 새로운 기전 제시 스웨덴 룬드대학 연구진과 국제협력연구로 분자질량 이미지 분석법인 MALDI-MSI을 통한 항암제 내성기전 규명 [사진. 권호정 교수(왼쪽)와 김태영 제1저자] 우리과 권호정 교수 연구진(제1저자: 김태영 박사연구원)은 엘로티닙(erlotinib, 상품명: 타쎄바, Tarceva®)에 저항성을 가지는 환자군에 대한 새로운 약물 저항성 기전을 규명했다. 엘로티닙은 특정 암세포와 일부 정상 세포의 표면에 발현돼 있는 단백질인 표피생장인자수용체(EGFR)를 표적으로 해 종양 세포의 성장을 차단하는 약물이다. 본 연구 결과는 와일리(Wiley)가 발행하는 분야 Q1의 최우수 국제 학술지 '클리니컬 앤드 트랜스레이셔널 메디슨(Clinical and Translational Medicine, IF 11.492)'에 7월 8일 게재됐다. 엘로티닙은 일반적인 항암제에 비해 정상 세포 파괴에 의한 부작용이 적어 전이성 및 EGFR 변이가 있는 비소세포폐암과 췌장암의 1차 치료제로 활용되고 있으나 처방 후 8~12개월 후 약물에 저항성을 보이는 환자군이 발생하는 경향이 있으며, 이 같은 비소세포폐암에서 엘로티닙 약물에 대한 저항성 기전은 아직 명확히 규명돼 있지 않다. 권호정 교수 연구진은 국제협력연구로서 스웨덴 룬드대학의 조지 마르코바가 교수팀과 글로벌연구실사업을 진행하면서 생체 조직 내에서 항암제를 포함한 저분자 화합물의 질량을 정확히 측정해 이미지로 분석하는 MALDI-MSI 기법을 구축했다. 이 같은 첨단 분자 질량 이미지 기법을 이용해 엘로티닙 저항성을 보이는 폐암세포주를 이종이식한 xenograft 마우스 모델에서 종양 조직에 분포하는 엘로티닙의 양을 측정한 결과, 약물에 대해 저항성이 없는 폐암세포주를 이종이식한 마우스 모델에서 보다 그 양이 현저히 저하돼 있으며 EGFR의 발현량도 감소돼 있음을 발견했다. 본 결과를 통해 엘로티닙 내성 기전으로 약물이 종양 이외의 다른 장기로 분산되거나 EGFR의 발현량을 감소시킴으로써 약물의 효과가 저하될 수 있다는 엘로티닙 약물 저항성과 관련된 새로운 기전을 제시했다(그림 참조). [그림. 엘로티닙 감수성 및 내성 폐암세포주를 이종이식한 xenograft 마우스 모델에서 엘포티닙의 종양, 신장, 간에서의 분포를 MALDI-MSI 분자이미징으로 분석한 결과. (좌) 엘로티닙 내성 폐암세포주에서는 약물(녹색 dot)이 종양조직보다 신장, 간 조직에 많이 존재해 종양증식 억제가 약함. (우) 엘로티닙 감수성 폐암세포주에서는 약물이 신장, 간 조직보다 종양조직에 많이 존재해 강하게 종양증식을 억제함] 또한 본 연구진은 스웨덴 룬드대학 연구진과 협력 연구를 통해 엘로티닙의 표적분자로서 EGFR뿐만 아니라 DNA polymerase alpha subunit B 단백질을 새로이 결정한 바 있다(Cancers, 2020, 12, 2613: doi:10.3390//cancers12092613). 이들 연구를 통해 표적 항암제 엘로티닙의 비소세포폐암에서 내성을 나타나는 기전을 새로이 규명하고 이와 관련된 새로운 표적 분자를 제시함으로써 항암제 내성 극복을 위한 새로운 암 치료제 및 약물 처리 방안의 기반을 제공했다. 이번 연구성과는 과학기술정보통신부-한국연구재단이 추진하는 기초연구사업(글로벌연구실사업) 지원으로 스웨덴 룬드대학 조지 마르코바가 교수 연구팀(공저자; 조지 마르코바가, 이보람, 김용효, 유타카 스기하라, 멜린다 레이지, 마셀 살즈, 발라즈 돔메)의 협력 연구로 수행됐다. 논문정보 ● 논문제목: Matrix-assisted laser desorption ionization - mass spectrometry imaging of erlotinib reveals a limited tumor tissue distribution in a non-small-cell lung cancer mouse xenograft model ● 저널명: Clinical and Translational Medicine ● 키워드: Erlotinib, MALDI-MSI, drug resistance, NSCLC, tumor xenograft model ● 논문주소: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ctm2.481
- 생명공학과 2021.07.20