하상준·이인석 교수팀, 종양 미세환경 내 조절 T 세포의 안정성을 조절하는 PD-1의 역할 규명

PD-1 항암 요법 반응성 예측의 단서 제공 기대

국제 학술지 ‘네이처 이뮤놀로지(Nature Immunology)’ 게재

[사진. (왼쪽부터) 하상준 교수, 이인석 교수, 김명준 연구원, 김경수 연구원]

생명시스템대학 하상준 교수(생화학과), 이인석 교수(생명공학과) 연구팀(김명준 박사, 김경수 박사)은 종양 미세환경 내 조절 T 세포 표면에 발현한 PD-1 단백질이 조절 T 세포의 안정성 및 지질 대사를 유도해 항암 면역반응을 억제한다는 것을 규명했다.

PD-1은 최근 가장 유망한 항암치료요법으로 대두되고 있는 면역항암치료의 핵심 타깃으로 현재 다수의 PD-1 억제제가 개발돼 치료제로 사용되고 있다. 하지만 아직도 대다수의 환자는 매우 제한적인 치료 효과를 보이고 있으며 이를 극복하기 위해서는 PD-1 단백질이 암 미세환경 내 면역세포의 기능을 조절하는 기전에 대한 보다 깊은 이해가 필요하다.

조절 T 세포는 다양한 면역세포의 과도한 면역반응을 억제해 면역 항상성을 유지하는 세포로, 종양세포는 조절 T 세포를 모집해 효과적인 항암 면역반응을 억제한다. PD-1 단백질은 T 세포 수용체 신호전달을 억제하는 면역관문수용체로 T 세포의 기능을 억제한다. 종양 미세환경 내 조절 T 세포는 높은 수준의 PD-1 단백질을 발현하는데, PD-1 단백질이 조절 T 세포의 기능을 어떻게 조절하는지는 아직 논란의 여지가 있다. 

이에 연구팀은 조절 T 세포 특이적 PD-1 유전자 결핍 생쥐 모델 및 단일세포 오믹스 분석을 통해 조절 T 세포 특이적 PD-1 단백질의 역할을 유전자-단백질-생체 내(in vivo) 수준에서 규명했다. 특히 연구팀이 이용한 ‘단일 세포 기반 RNA 염기서열 분석’과 ‘단일 세포 기반 T 세포 수용체 염기서열 분석’은 개별 세포에서 얻어낸 RNA 발현 정보와 해당 세포의 T 세포 수용체 염기서열 정보를 통해 특정 T 세포 그룹에 특이적인 대사경로의 변화와 증식의 확인을 기술적으로 가능하게 해 준다.

연구팀은 세포생물학 분석으로부터, 실제 조절 T 세포에서 PD-1 단백질을 발현하지 못하는 생쥐는 종양세포의 성장이 정상 생쥐보다 더 느렸고, 정상 생쥐보다 조절 T 세포의 안정성 및 억제성 기능이 감소했으며, 종양세포를 직접 제거하는 T 림프구의 활성도도 높음을 관찰했다. 

또한, 단일 세포 기반 RNA 및 T 세포 수용체 염기서열 분석을 통해 PD-1이 결핍된 조절 T 세포는 정상 세포보다 지질 대사 및 클론 확장이 억제돼 있음을 관찰했다. 클론 확장은 한 개의 T 세포가 증식해 여러 개의 T 세포로 확장되는 과정으로, 이를 통해 PD-1 단백질이 조절 T 세포의 안정성을 높이고 지질 대사를 촉진함을 증명할 수 있었다. 

이상의 연구결과는 PD-1 항암 요법이 조절 T 세포를 통해서도 효과가 나타남을 입증한 것으로, 더 나아가 암 환자별 PD-1 항암 요법의 반응성을 예측할 수 있을 것으로 기대된다.

[그림. 종양 미세환경 내 조절 T 세포 특이적 PD-1 역할 규명.

종양 미세환경 내 조절 T 세포에 발현하는 PD-1은 조절 T 세포의 빈도, 세포 수, 안정성, 억제성 기능, 클론 확장 및 지질 대사를 조절해 항암 면역반응을 효과적으로 억제한다. 조절 T 세포의 PD-1 억제는 조절 T 세포의 안정성 및 억제성 기능을 감소시켜 항암 면역반응을 증진시키고 종양 성장을 억제한다.]

하상준 교수는 “PD-1 항암 요법이 다른 항암 요법보다 반응성이 높은 것은 사실이나 여전히 절대적 반응성은 낮다.”며 “PD-1 단백질은 다양한 면역세포에서 발현되고 각 세포별 PD-1 단백질의 기능은 상이하다. 따라서 세포별 PD-1 항암 요법의 작용 기전을 명확히 밝혀내는 것은 암 환자의 PD-1 항암 요법의 효능 및 반응성 예측에 중요하다.”고 전했다.

본 연구는 과학기술정보통신부 바이오의료기술개발사업 및 선도연구센터사업과 보건복지부 국가신약개발사업 및 백신실용화기술개발사업의 지원으로 수행됐으며, 연구 결과는 면역학 분야 최고 권위 국제 학술지 중 하나인 ‘네이처 이뮤놀로지(Nature Immunology, IF 31.250)’에 12월 28일 게재됐다.

논문정보

● 논문제목: Deletion of PD-1 destabilizes the lineage identity and metabolic fitness of tumor-infiltrating regulatory T cells

● 저자: 하상준 교수(공동교신저자/연세대), 이인석 교수(공동교신저자/연세대), 김명준(공동 제1저자/연세대), 김경수(공동 제1저자/연세대), 박효진(공동저자/연세대), 김길란(공동저자/한양대), 홍경희(공동저자/연세대), 오지훈(공동저자/연세대), 손지민(공동저자/연세대), 박동진(공동저자/연세대), 김다혜(공동저자/연세대), 최제민 교수(공동저자/한양대)

● 논문주소: https://doi.org/10.1038/s41590-022-01373-1

용어설명

● 조절 T 세포: 다양한 면역세포의 과도한 면역반응을 억제해 면역 항상성을 유지하는 세포

● PD-1 : T 세포 수용체 신호전달을 억제하는 면역관문수용체로 T 세포의 기능을 억제한다.

● 단일 세포 기반 RNA 염기서열 분석: 단일 세포 내에 존재하는 RNA의 염기서열을 분석해 유전자들의 발현량을 조사하는 분석 기술

● 단일 세포 기반 T 세포 수용체 염기서열 분석: 단일 세포 내에 존재하는 RNA 분자로부터 특별히 T 세포 수용체 염기서열을 분석하는 기술

● T 림프구: 외부 병원균에 감염된 세포 혹은 암세포를 직접 살상하는 면역세포

● 클론 확장: 한 개의 T 세포가 증식해 여러 개의 T 세포로 확장되는 과정