서울대학교 화학부 이현우 교수 연구팀과 연세대학교 생화학과 노재석 교수 연구팀으로 이루어진 공동연구팀이 미토콘드리아에서 발생하는 열이 산소 환원 반응에 의해서도 일어나는 것을 규명하였고, 이후 생성된 열이 세포핵까지 전달되어 HSF1 단백질을 활성화하여 외부에서 열충격을 가했을 때와 같은 반응이 일어나는 것을 보고하였다. 이번 연구를 통해 대사물질뿐만 아니라 세포 내부에서 자체적으로 발생한 열도 미토콘드리아-핵 신호전달에 중요한 요소임을 발표했다.

서울대 이현우 교수, 연세대 노재석 교수미토콘드리아는 세포 내에 존재하는 거대한 소기관 중 하나로써 약 1,000-1,500개의 단백질을 포함하고 있으며 세포의 생명 활동에 중요한 생화학적 반응들이 다양하게 일어나는 곳이다. 또한, 미토콘드리아는 이중 막으로 둘러싸여 있으며, 그중 내막에는 세포 내 주 에너지원인 ATP의 생성을 담당하는 단백질 복합체로 이루어진 전자전달계가 존재한다. 전자전달계 안에 존재하는 효소들은 전자의 이동을 매개하여 에너지를 방출해 내막으로 분리된 공간 간의 양성자의 농도 구배를 형성한다. 양성자는 ATP 합성 효소 매개하에 농도가 높은 막 사이 공간에서 미토콘드리아 기질로 이동하는데, 이때 생기는 전기화학적 에너지에 의해 ATP가 생리학적인 환경에서도 효율적으로 생성될 수 있다.

하지만, 이러한 에너지 변환은 100%로 일어나지 않고 많은 양의 에너지는 열로 전환되기 때문에 활성화 상태의 미토콘드리아는 37℃를 뛰어넘는 상태이다. 특히, 갈색지방세포에서는 짝풀림 단백질인 UCP1이 존재하여 ATP 생성 없이 양성자를 이동시켜 더 많은 양의 열을 생성한다고 알려져 있다. 이 과정에서 이현우 교수 연구팀과 노재석 교수 연구팀은 양성자가 이동하면서 생기는 전기화학적 에너지뿐만 아니라 물이 생성되는 산소 환원 반응 과정을 통해 나오는 에너지가 미토콘드리아 발열에 주된 원인임을 밝혀냈다.

미토콘드리아에서 발생하는 열은 온도를 유지하는데 중요한 요소이지만, 상당수의 단백질이 열에 의해 구조 및 기능적으로 변성될 수 있다. 이에 따라 세포는 외부의 열 자극에 대응하여 열충격 단백질들을 많이 발현시켜 손상된 단백질을 복구하거나 분해한다. 대표적으로, HSF1 단백질은 외부의 열에 의한 스트레스 상황에서 인산화가 되고 과립형태를 이루어 열충격 단백질을 암호화하고 있는 유전자자리에 결합하여 발현을 조절한다.

이번 연구에서 세포 내 미토콘드리아에서 발생한 열이 세포핵까지 열이 전달되어 HSF1 단백질이 인산화가 되고 과립형태를 이루는 것을 확인하였다. 또한, 염색질 면역침전법과 RNA 시퀀싱을 통해 HSF1의 활성화에 따라 발현하는 단백질이 외부에서 열을 가했을 때와 상당히 유사한 발현 패턴을 보이는 것을 밝혀내었다.

본 연구 결과는 분자가 아닌 미토콘드리아 “열” 자체가 역행 신호의 역할을 할 수 있음을 보여주는 최초의 보고라고 볼 수 있으며 해당 결과의 중요성을 인정받아 저명한 미국화학회 학술지인 ‘ACS Central Science (Impact factor: 18.2, 논문 링크: https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acscentsci.3c01589)’에 논문 게재되었으며, 이 연구를 통해 미토콘드리아의 발열 기작 및 미토콘드리아-핵 역행 신호의 새로운 경로를 밝힐 수 있었다. 앞으로도 추가적인 연구를 지속하여 미토콘드리아로부터 생성된 열이 번역 후 변형, 스트레스 과립과 같은 액체-액체 상분리 형성 등 세포 내에 미치는 다양한 생물학적 현상들을 밝혀낼 수 있을 것으로 내다본다.

이번 연구는 한국연구재단, 4단계 두뇌한국21 사업, 보건복지부, 정보통신기술부, 삼성미래기술육성사업의 지원을 받아 수행되었다.